抗生素被用于治疗危及生命的感染已有近百年，随着日益增加的耐药性细菌的出现，传统疗法对耐药细菌感染已不再有效，抗生素耐药性危机已成为亟待解决的全球健康问题，迫切需要新的下一代抗菌药物（以核酸和肽为基础）的发现方法。抗菌肽（AMP）存在于所有生命领域，能够导致细胞裂解从而完全杀死或抑制微生物生长。与传统的广谱抗生素相比，AMP更具针对性，且其耐药性演变速度很低，有望成为一种潜在的治疗方法。近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院（下文简称“类脑研究院”）青年研究员路易斯·佩德罗·科埃略（Luis Pedro Coelho）、名誉教授皮尔·伯克（Peer Bork）、特聘教授赵兴明团队与来自美国与德国的科学家将人工智能与生物医学交叉融合，从全球微生物组中预测近100万种新型抗菌肽。相关成果以《利用机器学习发现全球微生物组中的抗菌肽》（“Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning”）为题，在《细胞》（Cell）主刊上发表。在研究中，团队提出了一种针对微生物多肽识别的机器学习算法，可大大降低抗菌肽（AMP）识别的假阳性率。基于该机器学习算法，研究团队从来自环境和宿主相关栖息地的全球63,410个宏基因组和87,920个高质量细菌与古菌基因组预测得到了近100万种新型非冗余抗菌肽，并建立了AMP综合数据资源（AMPSphere）。研究发现，AMP的产生特定于栖息地，且其功效表现出菌株特异性。研究团队测试了100种合成的AMP对11种临床相关致病菌株和人类肠道共生菌的作用，共有79种AMP表现出针对病原体和/或共生菌的抗菌活性，其中63种AMP成功抑制了被认为是公共卫生问题的ESKAPEE病原体的生长。此外，研究团队在小鼠感染模型中发现一些AMP具有抗感染功效，相当于临床前小鼠模型中的多粘菌素B（一种商业临床抗生素，同样是AMP）。该研究证明了人工智能方法从全球微生物组中识别功能性AMP的潜力，研究团队提出的该AMPSphere数据库为微生物领域研究提供了宝贵资源，这些研究发现对于理解抗菌肽的起源和作用机制具有重要意义，为未来抗菌药物的研发迈出了重要一步，为人类健康研究提供了重要贡献。近年来，人工智能技术蓬勃发展，已广泛地应用于生物学、神经科学、医学等领域，在蛋白质结构预测、生物基础大模型建立、生物医学图像识别等方面取得了新突破。复旦大学类脑研究院生物医学人工智能（BioMed AI）团队长期聚焦于人工智能与生物医学交叉研究，团队负责人为复旦大学特聘教授、上海市生物信息学学会理事长、类脑智能科学与技术研究院副院长、计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室副主任赵兴明。此前，在生物医学大数据方面，团队已构建了首个全球微生物基因目录，成果刊发于《自然》主刊，构建了中国人肠道病毒组目录，在国际率先提出了人体真菌肠型的概念并揭示了人类四种真菌“肠型”结构等。与此同时，团队还针对生物医学大数据开发了一系列人工智能算法与工具，如宏基因组组装错误识别与矫正算法metaMIC、基于sMRI的多模态PET指标预测方法等，并成功应用于微生物组学、基因组学、影像组学等不同场景。本次研究成果为团队将人工智能算法应用于微生物组学的里程碑式进展。据赵兴明介绍，未来，团队将继续聚焦人工智能与生物医学大数据交叉领域的研究，“比如基于中国人肠道病毒组目录开发人工智能算法与工具，进行相关微生物大模型的训练”，在AI for Science的前沿持续探索。 查看详细>>

日前，复旦大学类脑智能科学与技术研究院杨禹丞等DNA元件百科全书计划国际合作团队，首次绘制迄今全球最大规模个人表观基因组图谱。作为人类基因组计划以来最大的基因组学协作计划，“DNA元件百科全书计划”（Encyclopedia of DNA Elements）从2003年启动至今整整20周年；本研究作为“DNA元件百科全书计划”的子项目，历经上百位合作者逾6年的艰辛努力得以顺利完成，为研究人员在个性化水平上深入认识基因组中精细化的调控机制提供了重要依据，堪称“DNA元件百科全书计划”里程碑式成果。2023年3月30日，相关研究成果在《细胞》（Cell）杂志上发表。复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年副研究员杨禹丞为共同第一作者。20多年前，规模宏大、跨国界跨学科的人类基因组计划（Human Genome Project）完成了具有代表性的参考基因组（reference genome）序列。随着近年来测序技术的快速发展，人类个体基因组测序日趋成熟。与参考基因组相比，个体基因组通常包含数百万个遗传变异，并且绝大多数遗传变异位于基因组内的非编码区域。基因组学的终极目标之一是评估这些遗传变异对诸如表观遗传活性、RNA或蛋白质表达水平等分子性状，以及对包括细胞、组织发育状态和疾病表型等生物性状的影响。然而，目前大多数功能基因组学研究都是基于通行的参考基因组序列进行的，而非直接在个体的二倍体基因组（diploid genome）中分析变异。通过使用二倍体基因组，有可能在多组学数据中观察到两个单倍型（即父本和母本）上有差异的分子信号，例如基因表达、组蛋白修饰、DNA甲基化或转录因子结合等；如果这种差异在统计学上显著，可称之为等位基因特异性（allele-specific）的差异。尽管等位基因特异性现象早已被发现，并且证明在早期胚胎发育和复杂疾病的发生中发挥重要作用。然而，在人类基因组中究竟存在多少个等位基因特异性活性的基因和调控元件，以及这些调控元件的生物学功能，我们依然缺乏全面了解。针对以上问题，“DNA元件百科全书计划”（EncyclopediaofDNAElements）启动了大型协作计划EN-TEx项目，旨在利用个体表观基因组图谱对基因表达调控进行了细致分析，该项目由美国耶鲁大学领衔，全球31个机构超过100位合作者共同参与，美国耶鲁大学、中国复旦大学、美国Broad研究所等单位的11位科学家作为主要贡献者并列论文共同第一作者。EN-TEx项目涵盖了来自4位成人捐赠者合计超过30个不同的身体组织，利用约15种多组学测序技术（包括基因分型阵列芯片、DNA长读段测序、RNA-seq、组蛋白ChIP-seq、转录因子ChIP-seq、DNA甲基化测序、染色质开放区域测序等），对每位捐赠者的每种组织类型产生了一套多组学图谱，合计超过1600套多组学数据集。杨禹丞和研究者们首先整合基因组长读段和短读段测序数据构建了捐赠者的个人二倍体基因组，共计鉴定出超过100万个杂合遗传位点。接下来，研究人员将多组学数据直接映射到相应的二倍体基因组上，并根据杂合遗传位点系统鉴定基因组中所有的等位基因特异性的遗传变异位点和表观遗传信号。与普通做法相比，将测序数据映射到二倍体基因组上能够更精确地量化父本和母本不同来源的调控元件活性，以及杂合遗传变异对表观遗传修饰和基因表达的影响。EN-TEx数据集使得研究人员能够系统地确定个体之间与组织之间等位基因特异性的基因表达与表观遗传修饰。例如，H19基因只在来源于母本的单倍型中活跃表达，而与之临近的IGF2基因只在来源于父本的单倍型中活跃表达，而这种等位基因特异性正是由于IGF2基因上游处的一个调控区域在父本、母本单倍型中DNA甲基化的差异性所导致的。杨禹丞博士作为EN-TEx项目的核心研究人员，主要负责将等位基因特异性的多组学表观遗传信号与已知的增强子、启动子等潜在非编码调控元件进行整合注释，从而系统构建人类基因组中的等位基因特异性的非编码调控元件目录，并深入研究了其活性与组织特异性以及进化保守性之间的复杂联系；此外，他还将鉴定出的等位基因特异性的非编码调控元件与多种外部数据做整合，包括表达定量性状位点（eQTLs）和疾病的全基因组关联分析位点（GWAS），阐明等位基因特异性的非编码调控元件参与基因表达调控以及与疾病风险之间的潜在关联。可以预期，这个新的表观基因调控元件目录将会对未来个性化功能基因组分析产生重大影响，能更好地支持个性化医疗、基因编辑等。EN-TEx项目产生的所有原始数据[https://www.encodeproject.org/entex-matrix/?type=Experiment&status=released&internal_tags=ENTEx]和最终结果[http://entex.gersteinlab.org]，均可以通过网站公开获取。杨禹丞在2020年底从海外引进正式入职复旦大学类脑智能科学与技术研究院生物医学人工智能团队，主要从事利用高通量功能基因组学测序数据的计算基因组学研究，致力于通过大数据整合挖掘以及数据库构建等手段研究基因表达调控机制。同时，他将国际合作大科学计划的成功经验运用到科研合作和跨学科研究中，基于EN-TEx数据集缺乏大脑等重要人体组织类型以及缺乏在单细胞水平上研究等不足，进一步深入研究非编码调控元件在大脑发育与疾病过程中的作用。“计算基因组学研究是生命医学领域重大学术前沿，对于更好地了解人类的进化和生物学特性意义重大，我所在的类脑研究院是生物、信息、医学等多学科交叉平台，拥有与国际一流实验室同等的研究科研条件，期望与同事一起，将这些前沿的组学方法运用于与衰老、癌症、神经退行性疾病等领域相关的临床研究中去，真正对人类健康有所贡献。”杨禹丞对未来研究充满信心。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.018 查看详细>>

纺锤体的正确组装是哺乳动物有丝分裂和减数分裂顺利进行的关键事件，只有纺锤体的精确组装才能保证染色体的正确分离及后续细胞和胚胎的正常分裂及发育。人与小鼠体细胞的纺锤体组装由中心体（centrosome）介导，而人和小鼠卵母细胞中并不存在中心体。已有研究发现，小鼠卵母细胞的纺锤体由无中心粒的微管组织中心（acentriolar microtubule organizing centers,aMTOCs）介导形成。但自上世纪80年代开始，人卵母细胞中一直未观察到MTOC的存在，因此学术界长期以来的观点均认为人卵中不存在MTOC(Science，2015；Annu.Rev.Cell Dev.Biol,2018)。那么人类卵母细胞纺锤体究竟是如何形成的？这一科学问题的答案一直未知。2022年11月18日，复旦大学生物医学研究院王磊、桑庆团队联合复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心孙晓溪团队在Science杂志上以长文（Research Article）形式发表题为“The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes”（《人类卵母细胞非中心体纺锤体组装的机制》）的文章，发现人卵母细胞中存在着前所未知且与众不同的微管组织中心，研究者将其命名为huoMTOC（Human Oocyte Microtubule Organizing Center），明确了相关分子组成、阐明了人卵母细胞启动纺锤体组装的生理机制，最后在卵母细胞纺锤体组装异常患者中鉴定到huoMTOC组分的基因突变，从生理病理角度揭示了人卵母细胞纺锤体组装新机制。值得一提的是，2016年王磊/桑庆团队明确了人卵母细胞成熟障碍为新孟德尔遗传病，发现了第一个致病基因TUBB8并揭示了病理机制（N Eng JMed，2016）。TUBB8为灵长类特异基因，构成人类卵母细胞纺锤体的主要成员。结合此次发现人卵母细胞中存在独特的huoMTOC与微管形成及纺锤体组装密切相关，这些证据表明：与其他哺乳动物相比，人卵母细胞在发育与进化中存在诸多独特之处。首先，研究人员利用免疫荧光和高分辨成像技术对核膜破裂后的人卵母细胞进行观察，结果显示其形成的纺锤体微管主要聚集于染色体的动粒（kinetochore）位置。进而，通过活细胞实时三维成像技术（3D time-lapse imaging）详细记录了动粒起始微管组装的动态过程。由此推测，人卵母细胞动粒可能存在特殊的微管组织中心起始纺锤体微管聚合。随后，研究者在处于第一次减数分裂中期的人卵母细胞中，对86个主要的中心体或微管相关蛋白进行了定位分析，最终确定43个蛋白具有人卵母细胞纺锤体相关定位。其中，有四个蛋白（CCP110，CKAP5，DISC1和TACC3）同时定位于动粒和微管，这与他们在有丝分裂过程中的定位截然不同。研究人员于是将上述四个蛋白在GV(Geminal vesical)期人卵母细胞中进行定位观察，另人意外的是，在GV期核膜附近这四个蛋白组成了一种此前从未被发现的特殊结构，同时在该结构周围观察到新生微管聚集，而在鼠、猪卵母细胞中并未观察到该结构。由于该结构在人卵母细胞中负责聚合微管，因此研究者将其命名为人卵母细胞微管组织中心（human oocyte microtubule organizing center，huoMTOC）。进一步，研究者利用活细胞追踪成像对此结构进行追踪，结果发现，huoMTOC形成于卵母细胞皮质区（cortex），并于NEBD（Nuclear envelope breakdown）之前迁移到核膜附近。随着NEBD的发生，huoMTOC开始碎裂并逐渐定位于动粒，同时在动粒附近起始纺锤体微管的聚集和生长。当huoMTOC结构被破坏时（通过激光烧蚀或下调主要成员蛋白水平），人卵母细胞中的纺锤体微管则会聚合受阻，最终导致无法形成纺锤体。上述结果表明，huoMTOC在人卵母细胞纺锤体组装过程中发挥重要作用。最后，为了进一步确定huoMTOC是否具有临床意义，研究人员在1400余名卵母细胞成熟障碍患者的全外显子测序数据中进行突变筛查，结果发现两位患者携带TACC3的复杂合致病突变。免疫荧光检测发现，两位患者GV期卵母细胞的huoMTOC结构均被完全破坏，同时在MI期卵母细胞中均没有纺锤体形成。由此证实，huoMTOC异常将会直接导致女性卵母细胞成熟障碍。综上所述，研究人员首次发现了人卵母细胞中组装纺锤体微管的全新亚显微结构huoMTOC，并且阐明了huoMTOC调控人类卵母细胞纺锤体组装的独特生理机制，同时揭示了huoMTOC异常导致患者卵母细胞成熟障碍，为该疾病的病理机制贡献了新认识。复旦大学生物医学研究院王磊、桑庆及上海集爱遗传与不育诊疗中心孙晓溪为通讯作者。复旦大学生物医学研究院武田宇、博士生董洁（已毕业）、上海集爱遗传与不育诊疗中心伏静、上海交通大学附属第九人民医院生殖中心匡延平为本文共同第一作者；此外，上海交通大学附属国际和平妇幼保健院李文、章美玲和复旦大学附属中山医院董曦也参与了该项研究。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq7361 查看详细>>

首页学校要闻.学校要闻.科研进展Chemical Society Reviews封面综述！复旦大学鲁伯埙、丁澦、费义艳与华东师范大学邢栋合作发表以ATTEC等技术为代表的靶向溶酶体途径的降解新技术综述.来源：生命科学学院发布时间：2022-11-01本论文作为Chemical Society Reviews期刊2022年第21期封面论文发表靶向溶酶体降解途径的主要技术汇总2022年10月31日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙/丁澦、信息科学与工程学院费义艳和华东师范大学化学与分子工程学院邢栋合作在Chemical Society Reviews期刊以封面论文的形式发表了题为“Emerging degrader technologies engaging lysosomal pathways”（靶向溶酶体途径的降解新技术）的重磅综述论文。过去二十年来，以PROTAC为代表的基于蛋白酶体研发的降解技术飞速发展，但仍存在重大局限。近3年，基于自噬-溶酶体和内体-溶酶体靶向降解领域取得了多项进展，建立了独立... 查看详细>>

RNA干扰（RNAi）是许多真核生物中一种保守的RNA沉默机制，小干扰RNA是RNA干扰的关键组成部分。在果蝇中，siRNA的产生是由Dicer-2（Dcr-2）蛋白在其辅因子Loqs-PD的辅助下，从长的双链RNA(dsRNA)上切割产生21个碱基对的双链siRNA。Dicer-2是最早被发现的ATP依赖型的Dicer家族蛋白，在2000年即发现siRNA加工生成过程是ATP依赖的。近年来，虽然有多篇关于Dicer家族蛋白的生化与结构研究的文章发表，但是对于ATP依赖型的Dicer蛋白识别并切割RNA底物的整个过程的分子机制仍不清楚。2022年6月29日，复旦大学麻锦彪团队与清华大学王宏伟团队在《自然》杂志主刊（Nature）在线发表了题为Structural insights into dsRNA processing by Drosophila Dicer-2–Loqs-PD(《果蝇Dicer-2和Loqs-PD复合物在双链RNA加工过程的结构深入解析》)的文章，该研究通过解析了包括Dicer-2-Loqs-PD单独蛋白，以及Dicer-2–Loqs-PD在有无ATP的情况下结合dsRNA的6套冷冻电镜结构（图1），结合生化实验分析，首次揭示了Dicer-2-Loqs-PD复合物结合并切割双链RNA产生siRNA的依赖ATP的加工循环分子机制（图2），解决了20多年困扰小干扰RNA领域的关键科学问题。此前的研究报道了Dicer-2蛋白结合底物时就会有明显的构象变化，加之ATP依赖的Dicer-2蛋白在siRNA加工过程中需要通过水解ATP来在双链RNA上移动，并且连续的切割过程势必也会导致存在处于不同状态的复合物，三者叠加势必对复合物的均一性造成较大的影响。对此，研究团队从活性位点突变的单独蛋白复合物结构开始解析；之后加入了双链RNA，获得了无ATP时，处在初始结合状态的Dicer-2–Loqs-PD–dsRNA复合物高分辨结构；在此基础上，进一步加入ATP，通过数据收集与计算分类，得到了切割活性状态与两种明显具有不同结构特点的移位状态（早起移位与中期移位状态）；然后使用正常活性的Dicer-2蛋白，获得了处于切割后状态的复合物，并通过分析发现它正向早起移位状态转变；从而将整个过程串起，阐明了Dicer-2–Loqs-PD复合物从结合双链RNA并在其上移动，到形成切割活性状态，直至切割完成产生siRNA的整个循环过程的分子机制和其中连续且递进的构象变化。复旦大学生命科学学院的苏世晨博士和清华大学生命科学学院的王家博士为本文共同第一作者，复旦大学生命科学学院麻锦彪教授与清华大学生命科学学院王宏伟教授为本文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属新华医院的黄旲研究员课题组也参与了研究工作。国家蛋白质科学研究（北京）设施清华基地和水木未来（北京）科技有限公司为冷冻电镜的数据收集与处理提供了支持；国家蛋白质科学中心（上海）提供了质谱分析方面的支持与帮助。该项研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、遗传工程国家重点实验室、mRNA创新与翻译中心和科学探索奖的经费支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04911-x 查看详细>>

1月7日凌晨，中科院上海营养与健康研究所汪思佳研究员团队、爱丁堡大学Denis Headon教授团队和中科院院士、复旦大学校长、人类表型组研究院院长金力教授团队联合国内外十余家科研机构在国际顶尖期刊《细胞》（Cell）杂志发表论文《肢体发育基因构成人类指纹花纹差异的基础》（Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns）。历时7年，该研究成果首次发现与指纹相关的基因显著富集在肢体发育与形成的相关通路而非皮肤发育相关通路明确了人类肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了关键作用。这一关键发现，为肤纹与人体其它表型，尤其是疾病易感性的关联研究提供了重要理论基础有望成为解析宏观与微观表型关联的经典范例。该论文在2022年第一期《细胞》杂志上正式刊发。复旦大学人类表型组研究院、生命科学学院博士后李金喜，爱丁堡大学博士James Glover，复旦大学生命科学学院教授张海国以及复旦大学生命科学学院博士彭美芳为该论文的共同第一作者。汪思佳研究员、Denis Headon教授和金力教授为该论文的共同通讯作者。论文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S009286742101446X 查看详细>>

2月26日，类脑芯片与片上智能系统研发与转化功能型平台的发布会及行业论坛在杨浦区双创高地长阳创谷隆重举行。上海市科技党委书记刘岩，市科委副主任朱启高，市经信委总工程师张英，杨浦区委副书记、区长谢坚钢，复旦大学副校长金力，市区有关部门负责同志以及相关企业和其他功能型平台代表参加了本次发布会。在发布会上，与会领导一起按下按钮，共同见证了上海市类脑芯片与片上智能系统研发与转化功能型平台新址的启动。复旦大学发起建设类脑芯片共性技术研发平台研发与转化功能型平台是上海市建设具有全球影响力科技创新中心战略部署的重要内容，是面向产业创新需求、促进科技创新资源开放协同的新型组织，是促进技术研发与转化、培育发展创新型企业、推进产业创新发展的关键举措。类脑芯片与片上智能系统研发与转化功能型平台由复旦大学发起建设，旨在打造基于类脑芯片的智能产业发展引擎，加快形成世界一流类脑芯片产业生态。平台致力于凭借上海在人工智能领域的领先优势，以本地企业为聚集核心，辐射关联区域乃至全球范围内的智能硬件产业，有效推进类脑芯片、片上系统以及智能硬件产品研发，带动上海乃至全国的类脑智能新型产业的可持续发展。 查看详细>>

科技日报上海10月31日电（记者王春）在31日开幕的第二届国际人类表型组研讨会（2018谈家桢国际遗传学论坛）上，“人类表型组计划国际协作组”和“中国人类表型组研究协作组”宣告成立，吹响了“人类表型组”国际大科学计划的集结号。会上传出信息：“人类表型组”国际大科学计划（一期）将在上海全面启动，并开展相关研究。本次会议上，“人类表型组”国际大科学计划的实施路线图、合作机制和组织架构已基本明确，为国际大科学计划在全球范围内的正式启动实施迈出了最关键的一步。作为“人类表型组”国际大科学计划的主要发起方，中国将推动该计划与本国已有的重大科技基础设施产生联动，充分发挥出联动所产生的合力，并将其边界延伸，使中国的大科学基础设施发展成为向全世界开放的科研平台。“我们初步计划先在上海精确测量1000个个体，每个人测量两万个指标；然后在全国范围内，精确测量1万个个体，每个人测量5万个指标；最后在全球五大洲代表性人群中进行测量，每个洲选取1万样本，每个人测量10万个指标。”复旦大学副校长金力介绍，最终将形成全球人类表型组的参比图谱，帮助全球科学家进一步开展研究，解读出更多未知的信息。. 查看详细>>

6月6日，作为全国首家以基因组筛查来指导优生优育的人类精子库，复旦大学人类精子库投入试运行。揭牌仪式在附属妇产科医院举行。中国科学院院士、复旦大学校长许宁生，上海市卫生计生委主任邬惊雷、巡视员王磐石，复旦大学常务副校长、上海医学院院长桂永浩，附属妇产科医院院长徐丛剑、党委书记华克勤出席仪式。随着国家“全面二孩”政策的实施，大龄生育比例的升高已成既定事实，对辅助生殖技术的成功率和安全性都提出了更高的要求，人类生殖健康攻坚战亟需关口前移，保障精子健康成为全方位、全生命周期守护人民健康的新起点。为对接“健康中国2030”国家战略，助力上海科创中心建设，提升国家生殖发育健康保障能力，基于复旦大学生殖发育领域雄厚实力而筹建的复旦大学人类精子库应时而生。复旦大学人类精子库将致力于基因层面的突破，在人类目前公认的两万多个基因位点中，基于基因组学技术大规模开展对捐精志愿者精子中致病基因位点的筛查。此外，利用人类表型组分析策略，以期发现精子健康评估新指标和新的“内在健康表型”，将精子质量评价标准从“外观健康”提升到“内在健康”的层面。这一被称为“精子健康表型分析”的创新任务对接的是上海市全球科创中心重要内容之一的“国际人类表型组计划”，该项目由复旦大学牵头，获上海市级重大专项的资助。 查看详细>>