近年有临床和实验室研究发现脑卒中后会出现非缺血区继发性脑白质损伤，这种继发性的损伤可能是卒中患者远期预后不良的原因之一。然而造成这种继发性白质损伤的机制尚不明确。国外学者在对其他脑白质病变患者的研究中发现星形胶质细胞的吞噬作用参与脱髓鞘病变，吞噬髓鞘碎片后肿胀变形的星形胶质细胞可以募集炎症细胞参与脑白质损伤。此外，LCN2作为反应性星形胶质细胞的重要标志物，其功能研究多集中于损伤急性期由星形胶质细胞分泌后引发的炎性改变，而对于脑缺血后继发性脱髓鞘损伤以及星形胶质细胞吞噬作用的相关研究仍不清楚。

研究团队采用左侧远端大脑中动脉永久闭塞的模型造成小鼠左侧大脑皮质局部缺血性梗死，取非缺血区胼胝体研究星形胶质细胞表达的LCN2在继发性胼胝体损伤中的关键作用。研究结果表明，野生型小鼠胼胝体确有严重脱髓鞘改变，该部位星形胶质细胞高表达LCN2，且LCN2阳性的星形胶质细胞具有吞噬髓鞘碎片的功能。而Lcn2-/-小鼠的星形胶质细胞吞噬功能受限，脱髓鞘损伤也较轻。本研究还使用慢病毒转染的方法使Lcn2-/-小鼠胼胝体区星形胶质细胞特异性表达非分泌型LCN2（Δ2-20），通过对星形胶质细胞吞噬功能和胼胝体脱髓鞘损伤严重程度的分析，进一步确定了胞内LCN2在继发性脱髓鞘病变中的重要地位。为了解析可能的下游分子机制，本研究通过免疫共沉淀的方法确认造模后LCN2和介导细胞吞噬作用的受体LRP1结合增加，导致LRP1磷酸化，激活下游吞噬活化相关通路，从而调控星形胶质细胞的吞噬功能。而用LV-Lrp1-RNAi的方法抑制LRP1表达可以减轻LCN2诱导的星形胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬功能，并延缓胼胝体脱髓鞘进程。因此，本研究证明内源性LCN2可以通过与LRP1结合激活吞噬信号通路促进星形胶质细胞吞噬髓鞘碎片的能力，最终造成缺血后继发性胼胝体脱髓鞘病变（图一）。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28777-9