我们每天的清醒时间中有80%在进行各种社交活动，良好的社交环境不仅对我们个人的生存繁衍和社会群体的和谐稳定不可或缺，还能为我们提供必要的情绪价值，对维持精神健康也至关重要。然而，社交功能障碍在很多神经精神疾病中普遍存在，例如自闭症、抑郁症、社交恐惧症等。回避和恐惧社交场景是社交恐惧症的典型行为症状，严重危害患者身心健康和社会功能。不良社交经历是社交恐惧行为发生的重要诱因，然而到目前为止，这些负性社交经历如何影响大脑功能从而导致社交恐惧行为还很不清楚。

2024年5月13日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心徐晗教授课题组在Nature Communications期刊上在线发表了题为“The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation”的工作。首次揭示了基底前脑（basal forebrain, BF）谷氨酸能神经元通过到外侧缰核（lateral habenula, LHb）的神经投射通路调控社交恐惧行为的神经环路机制。

基底前脑位于双侧大脑半球前端腹侧，因富含胆碱能神经元而闻名，而对于其它两类主要类型神经元（GABA能和谷氨酸能神经元）的功能还知之甚少。团队在2021年的一项工作首次揭示了BF一类表达SST的GABA能神经元调控社会交互行为的神经环路机制[1]，提示BF内不同类型神经元在行为调控中具有特异性。有趣的是，一项人类脑成像研究显示，创伤后应激障碍患者在处理与创伤相关的词语时，BF的活动显著增加[2]。类似地，最近报道还发现在面对愤怒表情时，社交焦虑症状较严重的个体其BF表现出异常的活化，这些脑成像研究表明BF参与了负面情绪的处理[3]。然而，BF是否以及如何直接参与社交恐惧行为仍然是一个重要但未解决的问题。

研究团队首先利用条件性社交恐惧造模在小鼠中诱导出稳定且强烈的社交恐惧行为。通过在体多通道电生理和光纤钙测量技术发现社交恐惧行为发生时BF内有大量表达vGluT2的谷氨酸能神经元被激活，而胆碱能神经元和GABA能神经元活动变化不明显。采用神经元类型特异性操纵技术发现只有抑制vGluT2神经元可以显著减轻社交恐惧行为症状，说明这群谷氨酸能神经元在社交恐惧表达中发挥重要作用。

BF vGluT2神经元是通过怎样的下游神经环路发挥作用的呢？团队首先采用病毒示踪和脑片电生理技术揭示vGluT2神经元与腹侧被盖区（VTA）和外侧缰核（LHb）均有密切的解剖学连接和单突触功能联系。有趣的是，社交恐惧行为发生时BF vGluT2→LHb的投射被选择性激活，并且特异性抑制BF vGluT2→LHb投射通路能够明显降低小鼠的社交恐惧行为，而抑制BF vGluT2→VTA的投射作用不明显。进一步通过脑片膜片钳技术，团队发现BF vGluT2→LHb投射通路能够如此特异的调控社交恐惧行为是因为条件性社交恐惧造模增强了BF到LHb的谷氨酸能突触连接。

该项研究从环路层面和细胞亚群水平提出以基底前脑为中心的社交恐惧表达新机制，对于我们理解社交焦虑疾病的神经基础有重要启示，未来可能会对社交恐惧和社交焦虑疾病的治疗提供新的方向。