近日，南方科技大学研究教授刘铮与中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、中山大学孙逸仙纪念医院孔祥炜博士在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表题为“Potent human monoclonal antibodies targeting Epstein-Barr virus gp42 reveal vulnerable sites for virus infection”的研究成果。该研究为EB病毒（Epstein-Barr virus）的中和性抗体与疫苗研发奠定了重要基础。EB病毒感染全球超过90%的成年人，其感染与多种疾病包括多发性硬化症、鼻咽癌和B细胞恶性肿瘤有关，是全球重大的健康问题之一。尽管EB病毒具有广泛影响和显著的临床意义，但目前尚无针对EB病毒的疫苗或靶向治疗方法。学界对EB病毒感染和持久性的复杂机制理解仍然有限。EB病毒表面糖蛋白42（gp42）对病毒入侵宿主B细胞至关重要。然而，gp42与宿主细胞相互作用的分子机制尚未完全了解。该项研究使用全人源抗体噬菌体展示库，成功分离并鉴定出两株针对gp42的抗体2C1和2B7，填补了国际上尚未分离出针对EB病毒gp42的全人源单克隆抗体的研究空白。该研究通过体外与体内功能实验验证了这两株抗体的中和能力，结合结构分析展示两个抗体结合于gp42上的不同表位，提出了抗gp42抗体能够阻碍病毒融合过程的中和机制，并首次发现gp42抗体在上皮细胞上的中和作用，为未来基于gp42的EB病毒疫苗设计提供了重要参考。此外，研究证明抗体2C1可有效预防EB病毒感染人源化小鼠，为开发基于抗体的预防或治疗EB病毒感染的策略提供了新方向。本研究的结构解析工作由南方科技大学冷冻电镜中心刘铮课题组主导，采用单颗粒技术对gH/gL/gp42-2C1、gH/gL/gp42-2B7复合物进行结构解析，从分子层面明确了抗体的中和表位。通过分析抗体2C1与gp42结合的复合物结构，显示2C1与gp42结合的位点不同于gp42与受体分子HLA-II结合的位点，这一结构信息为抗体中和机制提供了实验数据支持，为基于gp42的EB病毒疫苗设计提供了重要的结构基础。 查看详细>>

清华大学交叉信息研究院段路明研究组近日在量子模拟计算领域取得重要突破，首次实现512离子二维阵列的稳定囚禁冷却以及300离子量子比特的量子模拟计算。该工作实现了国际上最大规模具有单比特分辨率的多离子量子模拟计算，将原来的离子量子比特数国际纪录（61离子）往前推进了一大步，并首次实现基于二维离子阵列的大规模量子模拟。离子阱系统被认为是最有希望实现大规模量子模拟和量子计算的物理系统之一。多个实验验证了离子量子比特的高精密相干操控，该系统的规模化被认为是主要挑战。此前研究人员在Paul Trap（保罗型离子阱）中实现了最多61个离子一维阵列的量子模拟。虽然基于Penning Trap（彭宁型离子阱）可实现更大规模约两百离子的量子模拟，但因缺乏单比特分辨探测能力而难以提取量子比特空间关联等重要信息，无法用于量子计算和精密的量子模拟。研究中，研究人员利用低温一体化离子阱技术和二维离子阵列方案，大规模扩展离子量子比特数并提高离子阵列稳定性，首次实现512离子的稳定囚禁和边带冷却，并首次对300离子实现可单比特分辨的量子态测量。研究人员进而利用300个离子量子比特实现可调耦合的长程横场伊辛模型的量子模拟计算。一方面，研究人员通过准绝热演化制备阻挫伊辛模型的基态，测量其量子比特空间关联，从而获取离子的集体振动模式信息，并与理论结果对比验证；另一方面，研究人员对该模型的动力学演化进行量子模拟计算，并对末态分布进行量子采样，通过粗粒化分析验证其给出非平庸的概率分布，超越经典计算机的直接模拟能力。该实验系统为进一步研究多体非平衡态量子动力学这一重要难题提供了强大的工具。5月29日，相关研究成果以“一个具有数百个被困离子的位置分辨二维量子模拟器”（A Site-Resolved Two-Dimensional Quantum Simulator with Hundreds of Trapped Ions）为题，发表于《自然》（Nature）杂志。《自然》审稿人称为量子模拟领域的“巨大进步”，“值得关注的里程碑”。清华大学交叉信息研究院2020级博士生郭世安为论文第一作者，交叉信息研究院教授段路明为论文通讯作者。其他作者包括交叉信息研究院助理教授吴宇恺，博士生叶京、张霖、王也、严若宇、易雨瑾、许煜麟、侯云瀚，博士后许钰梓、张弛，助理研究员祁宾祥，副研究员周子超、何丽，以及华翊量子公司连文倩、姚睿、李博文、郭伟轩。研究得到科技创新2030—“量子通信与量子计算机”重大项目、新基石研究员项目、清华大学自主科研计划、教育部、清华大学笃实专项和启动经费的资助与支持。 查看详细>>

近日，上海交通大学机械与动力工程学院核科学与工程学院王亚飞副教授在Cell子刊Matter上发表了“Nobility vs.mobility:Insights into molten salt corrosion mechanisms of high-entropy alloys via high-throughput experiments and machine learning”研究论文，提出了通过人工智能机器学习来增强对熔盐腐蚀现象的理解和认知。王亚飞副教授为该论文的共同一作和通讯作者。高温熔盐传热性能好、系统压力小、使用温度高、价格低、安全可靠，是性能优良的高温传热蓄热介质，在第四代核反应堆冷却剂及核燃料、反应堆乏燃料干法后处理以及太阳能储能和传热上具有广阔的应用前景和市场空间。然而，材料的腐蚀是制约这些前景应用的棘手问题。由于高温熔盐腐蚀实验数据的缺乏，熔盐中材料的腐蚀一直被简单认为是一个热力学控制的过程。王亚飞副教授通过发展一系列高通量合金材料设计、合成与腐蚀测试方法，实现了100余种不同合金材料熔盐腐蚀实验数据的积累。他基于大批量实验数据，通过耦合材料腐蚀影响因素，利用人工智能机器学习方法对实验数据的分析揭示了CrFeMnNi合金系列在熔盐中的腐蚀机制。研究发现CrFeMnNi合金系列的腐蚀受Ni在合金中扩散的控制，而非传统认知中合金的热力学稳定性。该研究是人工智能机器学习在分析科学现象背后机理上的新应用，对合金的设计也具有重要的指导作用。研究工作得到美国能源部、国家自然科学基金委等相关研究项目的资助。论文作者还包括美国威斯康星大学麦迪逊分校Bonita Goh、Phalgun Nelaturu、Michael Moorehead、Dan Thoma、Kumar Sridharan、Adrien Couet，美国伊利诺伊大学芝加哥分校Thien Duong、Pikee Priya、Santanu Chaudhuri（阿贡国家实验室双聘）、加拿大多伦多大学Jason Hattrick-Simpers以及复旦大学张宏亮。 查看详细>>

淀粉样蛋白纤维聚集体是多种神经退行性疾病（neurodegenerative diseases,NDs）的关键病理标志物和主要致病因素，如阿尔茨海默病中Tau蛋白形成的神经元纤维缠结（NFT）和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块。近年来，靶向结合NDs致病蛋白（如11C-PBB3结合Tau蛋白，11C-PiB结合Aβ）的正电子发射断层显像(PET)的临床运用，不仅显著提升了NDs的早期诊断水平，也推动了致病蛋白在ND患者脑中原位示踪的研究，极大地加速了人们对ND复杂发病机制和其致病蛋白靶向治疗的研究。2022年初，上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组，复旦大学附属华山医院王坚课题组与中国科学院生物与化学交叉中心刘聪课题组合作，首次在健康老年脑和PD脑中同时发现一种由跨膜蛋白106B（transmembrane protein 106B,TMEM106B）C末端片段折叠并组装形成的蛋白淀粉样聚集体，研究结果在Cell Research1上发表的同期，国外三个独立的研究团队也分别在Nature和Cell杂志上发表了类似的发现2-4。TMEM106B纤维聚集体广泛存在于健康老年脑和NDs脑的研究发现，一方面增加了现有NDs致病蛋白分子显像结果误判的风险，对NDs致病蛋白PET分子显像的选择性和特异性提出了全新的挑战；另一方面也带来了新的研究领域和机会——开发特异性更高的分子示踪剂，从而更准确地识别并区分不同类型的淀粉样蛋白，以进一步提高NDs的早期诊断精度。2024年5月14日，上海交通大学李丹课题组与复旦大学附属华山医院王坚课题组合作在Cell Discovery杂志在线发表题为“A Tau PET tracer PBB3 binds to TMEM106B amyloid fibril in brain”的研究成果。本研究首次发现了Tau蛋白PET小分子示踪剂PBB3能够识别NDs脑中淀粉样蛋白纤维TMEM106B，并阐释其结合的分子机制。本研究首先系统地表征了TMEM106B在101岁老年脑中的分布和形态，并通过免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）技术进一步确认TMEM106B的聚集体形式。研究发现，TMEM106B聚集体在大脑中主要呈现出两种形态：胞质内包涵体(cytoplasmic inclusions)和短丝状突起(short filamentous processes)。通过硫磺素S染色进一步验证了TMEM106B的淀粉样聚集体特性。随后，人脑片原位IF染色实验发现临床运用的Tau PET显像剂PBB3能原位识别结合TMEM106B纤维聚集体，而AβPET显像剂PiB则不具备这种结合能力。接下来，研究团队通过冷冻电子显微镜以及三维螺旋重构技术验证了上述原位脑片PET示踪剂与TMEM106B双染结果，并深入揭示了PBB3结合TMEM106B纤维聚集体的原子结构。研究团队成功纯化出同一病人、同一脑区中TMEM106B纤维，并将其分别与PBB3和PiB共孵育，随后进行结构解析。结果显示，PBB3能够与TMEM106B纤维蛋白的两个特定位点结合，而PiB并不与TMEM106B纤维蛋白结合。从冷冻电子显微镜的三维密度图上来看，PBB3在TMEM106B纤维蛋白表面形成了两个额外的密度，这些密度位于纤维蛋白表面的凹槽中，并与特定的氨基酸残基形成氢键。这些特征与PBB3衍生物在Tau纤维蛋白中的结合模式类似5，表明PBB3具有识别并结合不同淀粉样蛋白的潜力。PBB3在不同纤维蛋白中的结合模式表现出高度的一致性，表明其分子结构具有广泛的适应性，能够与多种淀粉样纤维蛋白相互作用。该研究首次阐释了PBB3作为Tau示踪剂的潜在脱靶效应——不仅可结合人们熟知的Tau缠结，还可以识别全新的TMEM106B纤维蛋白。此发现提示科研人员及临床医师在NDs致病蛋白（如α-syn,Tau,Aβ和TDP-43）示踪剂的研发过程中，需要警惕其与广泛存在于老年脑及各种NDs脑中的TMEM106B纤维聚集体的脱靶结合。另外，通过原子水平的结构解析，研究团队明确了PBB3与TMEM106B纤维蛋白的结合机制，不仅提示PBB3可作为TMEM106B纤维蛋白示踪剂研发的分子骨架，也为未来开发高特异性TMEM106B显像剂奠定了重要的理论基础。TMEM106B纤维聚集体示踪剂的成功研发，将可视化活体人脑TMEM106B纤维蛋白分布模式与特征，进而揭示TMEM106B纤维蛋白在衰老和NDs中的复杂作用。总而言之，在前期研究创新性地发现人脑TMEM106B纤维聚集体并揭示其原子结构的基础上1，本研究进一步发现Tau PET示踪剂PBB3可与TMEM106B淀粉样蛋白纤维结合并揭示其机制，为NDs致病蛋白示踪剂研发的脱靶效应敲响了警钟，亦为人脑活体示踪全新TMEM106B纤维聚集体带来了曙光。 查看详细>>

在自然界中，具有多个识别域的超分子结构广泛存在，并且能够结合不同的客体分子实现不同的功能。例如，人血清白蛋白（HSA）含有三个同源结构域，其中结构域II倾向于结合大的杂环和带负电的化合物，而结构域III则更适合结合小型芳香羧酸。这类结构在结合了这些小分子客体分子以后就可以开启不同的功能，如选择性催化和传输。然而，设计人工多位点识别体系来模拟自然界这类超分子结构的功能是非常具有挑战的。针对这一问题，西安交通大学材料学院张明明教授课题基于多组分配位自组装构筑了一系列具有不同识别域的梯形三空腔金属笼。由于引入了线性半刚性八齿羧酸钠配体，基于卟啉的金属笼能够通过封装富勒烯分子发生结构变化，在加入C60和C70后对晕苯分子展现出不同的识别过程。C60分子优先进入该金属笼的中间空腔，会压缩两个侧空腔的尺寸，使得金属笼的侧空腔可以分别包裹一个晕苯分子。然而C70分子会更倾向于进入两个侧空腔中，从而压缩中间空腔的尺寸，迫使中间空腔来包裹一个晕苯分子。该研究不仅提供了一种设计和制备多空腔金属笼用于异质封装的通用策略，还利用其与富勒烯的结合力差异实现了不同的变构识别过程，有望推动变构超分子体系在选择性输运、药物递送和多组分协同催化等方面的发展。近日，该研究成果发表在国际化学领域权威期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。论文第一作者为西安交通大学材料学院博士生刘海飞，通讯作者为西安交通大学材料学院张明明教授与深圳大学化学与环境工程学院王恒副教授。西安交通大学金属材料强度国家重点实验室是论文第一通讯单位。该研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划国际合作项目、西安交通大学基础研究计划等项目共同的资助，论文的表征及测试得到了深圳大学化学与环境工程学院国晨星博士，西安交通大学物理学院侯高磊教授，布鲁克工程师张振义博士，西安交通大学分析测试共享中心的支持。受自然界中机械互锁蛋白质和DNA的启发，机械互锁分子在过去几十年中受到了极大关注，并且被广泛用于构筑机械互锁聚合物和分子机器。由两个环或者笼状结构互相嵌套形成的索烃，是最为基础机械互锁分子之一。然而，虽然利用笼状化合物来构筑索烃结构已经取得了很大的进展，但是利用索烃作为构筑基元来构筑更为高级的机械互锁结构，尤其是刚性的环状多索烃结构却鲜少被报道。张明明教授课题组利用Cu/菲罗啉单元与Pt/吡啶/羧酸的正交自组装，高效制备了一系列双金属核[2]索烃和环状双[2]索烃，其结构得到了单晶X射线衍射的验证。该工作首次报道了由正交金属配位自组装制备的刚性环状双[2]索烃，为利用索烃来构筑高阶机械互锁结构提供了新的思路。之后作者发现这类结构具有广谱的抗菌性能，为高阶超分子结构在生物医学领域的应用提供了借鉴。近日，该研究成果在国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）发表。论文第一作者为西安交大材料学院博士生冯倩、西安交大前沿学院博士生丁睿与西安交大材料学院侯亚丽博士，通讯作者为西安交大材料学院张明明教授，西安交大金属材料强度国家重点实验室是论文第一通讯单位。 查看详细>>

中性水系有机液流电池(AORFBs)有望实现可再生能源从辅助能源向主导能源的转变。其中，电解液材料是液流电池中关键组成部分，是能量存储的核心单元，其成本占系统总成本的50%以上。因此，AORFBs从实验室创新到大规模制造的成功转型在很大程度上依赖于高性能电解质材料的开发。萘二酰亚胺材料因其独特的平面刚性结构以及优异的双电子存储特性而备受关注。然而，萘二酰亚胺衍生物作为负极电解质材料依然面临着高浓度性能不足以及制备成本高昂两大难题。针对上述问题，西安交通大学前沿院何刚教授课题组在前期工作的基础上，利用结构改性修饰策略以及优化制备工艺，在核心萘环末端引入亲水基团，通过水热合成技术实现了萘二酰亚胺材料验室级百克尺度制备。其中，dex-NDI水溶性高达1.85 M和成本低至$0.16 g-1。结合分子动力学模拟，X射线衍射模拟等理论计算以及电喷雾离子时间飞行质谱，变温红外光谱等多种表征技术，深层次揭示了π-π堆积和氢键网络协同效应对萘二酰亚胺材料分子构型稳定性影响的内在机制。匹配负极氮氧化合物电解液（MiAcNH-TEMPO），构建的全电池体系在制备成本，体积容量（54.4 Ah L-1），电池电压（1.27 V），功率密度（318 mW cm-2）以及循环寿命等多个维度展现出显著的优势。这一研究成果不仅为萘二酰亚胺材料相关领域提供了宝贵的借鉴意义，并且推动了中性水系有机液流电池的技术发展。本工作首次提出了水热合成技术规模化制备萘二酰亚胺衍生物的普适方法，阐明了分子间π-π堆积和氢键网络的协同作用，为电解质材料的设计合成提供了新的思路，也为水系有机液流储能技术从实验创新到大规模制造的商业化发展奠定了坚实基础。以上研究结果以论文形式发表在国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上，该论文也被选为VIP（Very Important Paper）和Back Cover文章。西安交通大学前沿院博士研究生刘旭和张恒为论文共同第一作者，何刚教授为论文通讯作者，西安交通大学为论文唯一通讯作者单位。相关工作得到了西安交通大学能源与动力工程学院何雅玲院士和李印实教授、北京理工大学李明佳教授的指导和支持。这也是何刚教授课题组在前期萘/苝二酰亚胺基液流电池关键电解液材料研究领域中的又一重要突破。 查看详细>>

近日，上海交大机械与动力工程学院重大装备设计与控制工程研究所郭为忠教授团队在国际机构学期刊Mechanism and Machine Theory上发表了题为“Synthesis and cross-section design of anew family of single-loop 7R deployable polygon mechanisms”的研究论文。该团队首次提出了单环7R可展开多边形机构，建立了系统的设计方法，为具有一般展开轮廓和网络划分的大型可动结构设计提供了可能，为航空航天、机械超材料、艺术建筑等领域的复杂展开功能与空间优化提供了新技术途径。重大装备设计与控制工程研究所2022级致远荣誉计划博士研究生陈昊为论文第一作者，郭为忠教授为通讯作者。可展开多边形机构（DGM）是未来空间可展开系统发展的一种重要形式，因能够折叠成紧凑的束状又能展开成平面多边形的几何形态，具有重要的应用前景。论文首次提出单环7R类型的可展开多边形机构，并将其设计问题分解为获得理论机构解的原理图综合和获得物理结构解的截面结构设计两个子问题，系统建立了设计方法。针对获得理论机构解的原理图综合子问题，研究团队讨论了构建DGM过程中的两类转动副轴线布局及其取值范围，并定义了构建DGM的三类参数。为了设计出具有任意期望的可展开多边形形态的单环单自由度DGM，该团队首次提出利用DGM的不同状态完成不同种类参数的设计，给出了每类参数设计过程中所需要的全部约束条件及其几何含义，并使用预测校正方法实现了在隐式定义的构型空间中的路径搜索问题，从而形成能够设计所有单环单自由度7R DGM的原理图综合方法。团队提出的利用DGM不同状态完成不同种类参数设计的设想，能够拓展至其他类型DGM的原理图设计。针对获得物理结构解的截面结构设计子问题，该团队结合单环机构的闭环约束要求提出了一种新方法，计入各杆件实际尺寸对DGM可折叠性的影响，在物理结构层面上对7R DGM原理方案作进一步细化，确保设计完成的7R DGM装置能顺利实现无干涉的束状折叠和展开。利用该方法，可以设计出具有所需横截面几何形态的7R DGM。该论文首次提出无过约束的7R DGM新系列，填补了单环单自由度无过约束DGM领域的空白。论文系统建立了设计方法，能够有效处理边数不超过7的任意多边形的空间可展开机构的设计问题。这一研究成果为未来构造任意复杂几何形态的大型空间可展开结构，提供了多样化的基本单元，极大丰富了大型空间可展开结构的网格划分路径，在航空航天、机械超材料、艺术建筑和土木工程等领域具有广泛的应用前景。该团队近期在可展开机构领域取得了系列研究进展，先后提出了平面对称6R DGM和一般7R DGM的综合方法，发明了系列新型可展开多边形/多面体机构。对于可展开多面体机构，该团队提出了一种新的RRR支链来链接各可展开单元，建立了多面体展开图法和最少关节角法，可以实现具有最少的关节、连杆和自由度的可展开多面体机构设计。 查看详细>>

近日，南方科技大学生命科学学院沈庆涛课题组针对生物大分子组装柔性的难题，基于冷冻电镜单颗粒技术，开发了直接赋值颗粒欧拉角（Euler angle–assigned reconstruction，EAAR）的重构方法，首次解析了真核细胞中转运必需内吞体分选复合物-III(Endosomal Sorting Complexes Required for Transport-III，ESCRT-III)平面螺旋多聚体结构。该研究成果以“Three-dimensional architecture of ESCRT-III flat spirals on the membrane”为题，发表在国际学术期刊PNAS上。ESCRT是一类进化保守的生物大分子机器，广泛存在于古菌、细菌和真核生物中，负责真核细胞中所有背离细胞质方向的膜重塑过程，如细胞分裂、细胞核膜重塑、质膜损伤修复和神经元修剪等。ESCRT的功能紊乱会导致癌症与神经退行性疾病等的发生。ESCRT分子机器由ALIX、ESCRT-I、ESCRT-II、ESCRT-III和Vps4五个亚复合物组成，其中，ESCRT-III负责膜重塑中最重要的膜形变和膜分裂过程。课题组在2014年率先利用冷冻电镜观测到ESCRT-III的平面螺旋多聚体形式（Journal of Cell Biology，2014，cover story）（图1）。然而，ESCRT-III平面螺旋多聚体具有直径细、高度卷曲、严重优势取向等特点，给其三维结构解析带来巨大挑战，严重制约了对ESCRT-III介导的膜重塑机制的理解。基于中央截面定理，三维重构的关键步骤在于计算每个颗粒精准的欧拉角（?，θ，ψ）；目前，欧拉角是通过颗粒与模板的匹配获取的，极易陷入局部最优值陷阱，造成重构错误。在本研究中，课题组收集了擎转后的样品数据，开发了描绘ESCRT-III平面螺旋多聚体的图形软件，充分利用相邻颗粒之间的几何约束，通过数学计算求取颗粒初始欧拉角，开发了直接赋值颗粒欧拉角的重构方法EAAR，成功解析了ESCRT-III不同构象的三维结构，第一次勾勒出ESCRT-III在膜上的组装形式和组装机制（图2）。该工作为研究ESCRT-III多聚体由平面螺旋向圆顶结构转变提供了初始构象，为研究ESCRT-III介导的膜重塑提供了新方向。研究中所提出的EAAR的重构方法，有效规避了冷冻电镜单颗粒重构中的局部最优解问题，也为解析脂质体和细胞器等膜系统上受几何限制、具有严重优势取向的大分子复合物的结构提供了新的策略。 查看详细>>

A new analysis has revealed detailed information about genetic variation in brain cells that could open new avenues for the targeted treatment of diseases such as schizophrenia and Alzheimer’s disease.The findings,reported May 23 in Science,were the result of amulti-institutional collaboration known as PsychENCODE,founded in 2015 by the National Institutes of Health,which seeks new understandings of genomic influences on neuropsychiatric disease.The study was published alongside related studies in Science,Science Advances,and Science Translational Medicine.Previous research has established astrong link between aperson’s genetics and their likelihood of developing neuropsychiatric disease,says Mark Gerstein,the Albert L.Williams Professor of Biomedical Informatics at Yale School of Medicine and senior author of the new study.“The correlations between genetics and your susceptibility to disease are much higher for brain diseases than for cancer or heart disease,”said Gerstein.“If your parents have schizophrenia,you’re much more likely to get it than you are to get heart disease if your parents have the disease.There is avery large heritability for these brain-related conditions.”What’s less clear,however,is how this genetic variation leads to disease.“We want to understand the mechanism,”said Gerstein.“What is that gene variant doing in the brain?”For the new study,researchers set out to better understand the genetic variation across individual cell types in the brain.To do so,they performed several types of single-cell experiments on more than 2.8 million cells taken from the brains of 388 people,including healthy individuals and others with schizophrenia,bipolar disorder,autism spectrum disorder,post-traumatic stress disorder,and Alzheimer’s disease.From that pool of cells,the researchers identified 28 different cell types.Then they examined gene expression and regulation within those cell types.In one analysis,the researchers were able to link gene expression to variants in“upstream”regulatory regions,bits of genetic code situated before the gene in question that can increase or decrease the gene’s expression.“That’s useful because if you have avariant of interest,you can now link it to agene,”said Gerstein.“And that’s really powerful because it helps you interpret the variants.It helps you understand what effect they’re having in the brain.And because we looked across cell types,our data also allow you to connect that variant to an individual cell type of action.”The researchers also assessed how particular genes,such as those associated with neurotransmitters,varied across individuals and cell types,finding variability was usually higher across cell types than across individuals.This pattern was even stronger for genes that code for proteins targeted for drug treatment.“And that’s generally good for adrug,”Gerstein said.“It means that those drugs are homing in on particular cell types and not affecting your whole brain or body.It also means those drugs are more likely to be unaffected by genetic variants and work in many people.”Using the data generated by the analysis,the researchers were able to map out within-cell type genetic regulatory networks and between-cell communication networks,and then plug those networks into amachine learning model.Then,using an individual’s genetic information,the model could predict whether they had abrain disease.“Because these networks were hard coded in the model,when the model made aprediction we could see which parts of the network contributed to it,”said Gerstein.“So we could identify which genes and cell types were important for that prediction.And that can suggest candidate drug targets.”In one example,the model predicted an individual with aparticular genetic variant might have bipolar disorder,and the researchers could see that prediction was based on two genes in three cell types.In another,the researchers identified six genes in six cell types that contributed to aschizophrenia prediction. 查看详细>>

全脑跨模态分析已经成为理解大脑运转机制和神经系统疾病发病机理的前沿研究手段。近年来，荧光显微光学断层成像（fMOST）与光片荧光显微镜（LSFM）结合各种组织透明化技术，已经成为广泛使用的全脑三维荧光成像技术，尤其在神经环路研究中。然而，这些技术在大尺寸样本成像、高通量全脑三维成像以及整合多组学分析等应用场景下存在一定的局限性。为解决上述问题，清华大学电子工程系、北京智源人工智能研究院与清华大学生命学院IDG麦戈文脑研究院合作设计搭建了一种全新的基于光声断层成像技术的全脑三维成像平台（PATTERN），能够实现大视野、快速及高灵敏度的全脑荧光成像，且能完好保持成像样本的原始物化特征和生物活性。该设计以PATTERN作为高兼容技术桥梁，研究者实现了对单一个体的跨模态全脑三维分析，包括与功能核磁共振成像（fMRI）、高精度全脑荧光成像以及空间转录组相结合，实现了个性化的全脑跨模态数据整合与联合分析，为其他脑分析技术提供了一种兼容性极强的三维荧光分析策略。该研究提出一系列创新，包括：利用光声信号漂白的时域特征进行高灵敏度荧光蛋白识别；采用多视角融合的成像策略获得三维各向同性分辨率；利用神经网络去除伪影提升信号的可靠性。PATTERN提供了一种新的光学方法来可视化全脑的荧光表达模式与神经投射结构，具有样品制备与成像过程无损、成像速度快、成像视野大的特点。利用PATTERN技术，研究人员实现了对小鼠、大鼠、雪貂和狨猴等多种动物的脑样本进行三维全脑成像与脑区结构的定量形态分析。进一步地，利用PATTERN成像视野大的优势，研究者可以对完整的小鼠中枢神经系统进行直接成像，在取出样品的30分钟内即可完成成像的全过程，获得全神经系统的结构信息与荧光信号分布。如图1所示，研究者展示了不同颜色荧光蛋白在大脑中的分布，清晰观测到从运动皮层向脊髓的对向投射的结构特征，并通过对样本进行切片，在常规光学显微镜下验证了结果的正确性。对单一个体的个性化多模态联合分析对各模态之间的兼容性以及最小化样品的损伤提出很高要求。PATTERN成像能够完整保留样品的生物生理特征，在获得三维光声图像之后，样品可以按照常规流程进行后续的生理生化分析。研究者展示了利用PATTERN成像结合空间转录分析的案例：利用外源表达AVV病毒载体，对小鼠海马体局部神经元敲低了对长期记忆形成非常重要的早期即刻基因c-fos的表达，进而联合PATTERN提供的三维荧光信息，和空间转录组分析获得的不同海马体亚区的基因表达特征，可以更轻松地对操纵区域与未操纵区域在学习前后的基因表达水平进行可视化。这一方面验证了与相关研究的高度一致性，另一方面还可以分析三维空间距离对不同亚区记忆相关基因表达的影响。通过结合不同生物分子的荧光指示物，可以利用PATTERN在三维空间中探究特定分子和不同位置神经元基因表达模式的关系，为多尺度、个性化理解大脑的功能与疾病提供全新的视角。 查看详细>>